Die kostengünstige Alternative

Die Definition von Highly Purified Water (HPW), Aqua valde purificata, Hochgereinigtes Wasser in der Europäischen Pharmakopöe (EP, Europäisches Arzneibuch) lautet wie folgt: „Highly Purified Water is intended for use in the preparation of medicinal products where water of high biological quality is needed, except where Water for Injection is required”. Das bedeutet, dass die Wasserqualität HPW das Water for Injection (WFI) nicht vollständig ersetzen kann und laut EP darf dieses bis jetzt nur über die Destillation hergestellt werden. Damit schließt die EP die wesentlich kostengünstigeren Membranverfahren aus. Ihr Hauptargument ist dabei die erhöhte Gefahr einer mikrobiellen Kontamination von Anlagen, die keiner ständigen Hitzeeinwirkung unterliegen.

Die seit Januar 2002 in der EP neu eingeführte Wasserqualität HPW ist nun für Anwendungen vorgesehen, bei denen zwar Wasser hoher mikrobieller Qualität benötigt wird, ohne dass jedoch WFI gesetzlich gefordert ist. Parallel dazu wurde von der EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) eine Richtlinie (Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use) zur Verwendung der verschiedenen Pharmawasser-Qualitäten erstellt und per 1. Juni 2002 in Kraft gesetzt.

Welche Aufbereitungsverfahren sind erlaubt?

Für die Produktion des HPW legt man sich in der EP nicht auf eine bestimmte Methode fest. Die verschiedenen Herstellverfahren werden eher als Anregung genannt. So sind für die Aufbereitung des HPW die gängigen Methoden, wie etwa Umkehrosmose (RO, Reverse Osmosis) kombiniert mit anderen Verfahren wie Elektrodeionisation (EDI) und Ultrafiltration (UF), erwähnt. Als Ausgangswasser darf auch hier ausschließlich Wasser eingesetzt werden, das den lokalen behördlichen Bestimmungen für Trinkwasser genügt.

Herstellung von HPW

Da die chemische Wasserqualität weitestgehend derjenigen von Purified Water (PW) entspricht, kommen demzufolge die bekannten und bewährten Aufbereitungsverfahren (RO und EDI) als Entsalzungsschritte zur Anwendung. Der entscheidende Prozess zur Erzeugung von HPW ist aber die nachgeschaltete Ultrafiltration. So werden heute vorwiegend folgende Verfahrenskombinationen eingesetzt:

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• Umkehrosmose – Umkehrosmose – Ultrafiltration
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• Umkehrosmose – Elektrodeionisation – Ultrafiltration

Betrachtet man die Trenngrenze der verschiedenen Membranverfahren, fällt auf, dass die der Umkehrosmose mit einem Cut-Off von rund 100 Dalton wesentlich tiefer liegt, als die einer Ultrafiltration. Zwar erreichen Umkehrosmose-Membranen eine hervorragende Abscheidungsquote von Mikroorganismen und Pyrogenen, jedoch weist der Aufbau (Permeatoren und Druckrohre) mechanische Schwachstellen auf. Beispiele hierfür sind die vielen Dichtungen, axiale Bewegungen, häufig vorhandene Makroporen und Klebestellen an den Rändern des Wickelpakets. Alle diese winzigen Undichtigkeiten in der Größenordnung von Promillen sind bei der Entsalzung des Wassers, dem eigentlichen Einsatzgebiet dieses Verfahrens, bedeutungslos. Für eine Steril- und Pyrogenfiltration sind sie nicht akzeptabel. Es erstaunt deshalb nicht, dass die US-Pharmakopöe (USP) die ausdrückliche Zulassung der Umkehrosmose zur Herstellung von WFI bei der letzten Revision wieder herausgestrichen hat.

Ultrafiltration überzeugt im Einsatz

Die Ultrafiltration ist ein Membrantrennverfahren zur Entfernung partikulärer Verunreinigungen oder gelöster Stoffe aufgrund ihres Molekulargewichts oder ihrer Größe (Siebeffekt). Der Hauptanwendungsbereich in der biopharmazeutischen Industrie ist der Einsatz im Reinwasser. Hier werden Hohlfasermodule mit Polysulfon-Membranen eingesetzt, welche eine spezifizierte Trenngrenze von ≤ 6.000Dalton aufweisen. Diese liegt weit unter der Größe der zu entfernenden Verunreinigungen wie Bakterien, Viren und Pyrogenen.

Der Vorteil der Hohlfasermodule ergibt sich aus ihrem Aufbau. Die einzelnen Hohlfasern werden mit Epoxydharz bis zum Filtratstutzen in das Gehäuse eingegossen. Dadurch entsteht eine totraumfreie Konstruktion und eine klare Trennung zwischen der Speisewasser- und der Filtratseite ohne zusätzliche Dichtung. Außerdem lässt sich die Integrität der Module – speziell nach einer thermischen Behandlung –mit einem so genannten „Pinhole-Test“ in situ, das heißt in der Anlage, nachweisen. Dazu wird die Speisewasserseite mit Sterilluft oder Stickstoff beaufschlagt und das Modul bei entlasteter Filtratseite auf Blasendurchtritt kontrolliert. Weitere Vorteile sind die Rückfiltrierbarkeit, eine gute Chemikalien- sowie Temperaturbeständigkeit. So gibt es Module auf dem Markt, die mit Heißwasser (≥ 85°C) oder sogar Sattdampf (≥ 121°C) gereinigt bzw. sanitisiert werden können. Dies hat dazu geführt, dass UF-Module (mit einem Cut-off von 6.000Dalton) seit den frühen achtziger Jahren in der Japanischen Pharmakopöe (JP11) zur Herstellung von WFI zugelassen sind. Auch in Europa werden UF-Systeme seit 1988 erfolgreich zur Produktion von Wasser mit „WFI-Qualität“ eingesetzt. Dabei handelt es sich um gereinigtes Wasser mit erhöhten biologischen und mikrobiologischen Anforderungen, das heute in den Europäischen Monographien als HPW bezeichnet wird. Im industriellen Bereich werden mit UF-Anlagen seit Jahren zuverlässig Reinwasserqualitäten von ≤ 0,06EU/ml und ≤ 1KBE/100ml erreicht. Das sind Werte, die weit unterhalb den Qualitätsanforderungen für WFI liegen.

Abgestimmte Anlagenkonzepte

Ob eine Anlage als kompakte Stand-Alone-Einheit oder als nachgeschaltete UF-Anlage zu einer bestehenden Purified-Water(PW)-Versorgung geplant und erstellt wird, richtet sich hauptsächlich nach den örtlichen Gegebenheiten und der Anlagenleistung. Kleinere Anlagen bis zu einer Leistung von etwa 10m³/h lassen sich als kompakte Eingestell-Standardanlage aufbauen. Sie kombinieren die erforderlichen Verfahrensstufen, wie zum Beispiel Enthärtung, Umkehrosmose, Elektrodeionisation und Ultrafiltration, die zur Erzeugung von HPW aus Trinkwasser benötigt werden. Die komplett auf einem Rahmen aufgebaute Konstruktion mit vollständig verdrahteter Elektro-, Mess-, Steuer- und Regelungstechnik(EMSR)-Technik ermöglicht es, jedes System im Herstellungswerk bei einem FAT-Test zu prüfen und vorzuqualifizieren. Dies führt nebst schnellerer Durchlaufzeit im Werk auch zu kurzen Einbringungs- und Installationszeiten vor Ort und spart somit Zeit und Kosten.

Kostenvergleich bei der Herstellung

Eigenständige UF-Anlagen werden vor allem zur Nachrüstung bestehender Systeme und bei großen Anlagenleistungen gebaut. Sie lassen sich auch leichter auf spezielle Kundenanforderungen adaptieren. Diese höhere Flexibilität führt aber auf der anderen Seite auch zu höheren Kosten und längeren Lieferzeiten. Bereits ab einer Anlagenleistung von 500 l/h stellt die UF ein äußerst wirtschaftliches Verfahren und zugleich eine zuverlässige Alternative gegenüber der klassischen Destillation dar. Basis für den Vergleich:

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• PW als Speisewasser für UF- respektive Destillationsanlage;
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• Anlagenleistung: 2m
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• /h;
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• Produktion: 11,500m
• ³
• /J (16 h/T, 360 T/J);
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• Heizdampf 8bar, 30Euro/Tonne;
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• Kühlwasser 15/85°C, 5Euro/m
• ^3;
• ▶ Destillation mit fünf Kolonnen und Vorwärmer.

Bei größeren Leistungen nimmt die Kosteneinsparung aufgrund der niedrigen Energiekosten um ein Mehrfaches zu.

Fazit: Kostengünstiges Herstellungsverfahren für Wasser in WFI-Qualität

Im Trend liegen heute standardisierte Kompaktanlagen zur Aufbereitung von HPW. Dank der Ultrafiltrationsstufe wird das einfließende Wasser, welches die Anforderungen bezüglich Leitfähigkeit und Total-Organic-Carbon(TOC)-Wert erfüllt, zuverlässig zu apyrogenem und keimfreiem Wasser aufbereitet. Auch thermische Sanitisierungen sind zwischenzeitlich zum Stand der Technik geworden. Damit steht im Vergleich zur Destillation ein weit kostengünstigeres Verfahren zur Verfügung, das aus dem gereinigten Wasser WFI-Qualität herstellt. Bei genügend Referenzanlagen und publizierten Erfahrungen werden diese Herstellverfahren vielleicht auch in der EP bald zur Erzeugung von WFI zugelassen und damit würde ein weiterer Schritt bezüglich Harmonisierung mit anderen Pharmakopöen vollzogen.

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